La mayor desviación del comportamiento celular “normal” causado tanto por el alto número de copias como por la gran cantidad de cromosomas es que el macronúcleo de Tetrahymena no se divide por mitosis. Durante la mitosis normal, cada cromosoma se replica y los pares de forma original y copia, que se disponen a lo largo de la línea media de la célula. Cada cromosoma está unido a un microtúbulo, que se usa para separar los pares (y asegurar que cada célula hija reciba una copia de cada cromosoma) tarde en la mitosis.
Una célula humana típica tiene 46 cromosomas, lo que significa que la mitosis se ve así: 
Los cromosomas están marcados en azul y los microtúbulos están marcados en verde. Cada uno de los 92 cromosomas presentes debe estar conectado a un microtúbulo, y cada uno de los 46 pares debe dividirse uniformemente entre los dos grupos de microtúbulos. Antes de que la mitosis pueda continuar, se deben verificar todas estas conexiones, ya que cualquier conexión incorrecta dará como resultado células hijas con muy pocos o demasiados cromosomas, que son inviables.
Este es un proceso complicado con 46 pares, ¡así que imagine intentar hacerlo con aproximadamente 20,000 pares! La solución de Tetrahymena a este problema es simplemente pellizcar el macronúcleo por la mitad en cada ronda de fisión binaria, que clasifica aleatoriamente los cromosomas en cada célula hija. Debido a esto, la heterocigosidad es solo transitoria: en aproximadamente 100 generaciones, cada locus se fijará en el mismo alelo. Además, debido a la variedad aleatoria de cromosomas durante la división macronuclear, Tetrahymena debe tener un método aún no identificado para determinar el número de copias de cada cromosoma y compensarlo en consecuencia después de cada división: la segregación totalmente aleatoria conduciría a la pérdida de cromosomas completos después de tan poco como treinta divisiones
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Esto también hace que el genoma macronuclear sea resistente a las mutaciones. Debido a que las dos hijas no llevan copias fieles del genoma de su madre, se produce diversidad de población y se seleccionarán nuevas mutaciones en cada división. (Sin embargo, el micronúcleo sigue siendo sensible a las mutaciones, y dado que creará todos los núcleos nuevos durante la reproducción sexual, Tetrahymena no es anormalmente resistente a mutaciones aleatorias)
Además, la gran cantidad de cromosomas también significa que hay una gran cantidad de extremos cromosómicos, y por lo tanto, un requisito para grandes cantidades de actividad de telomerasa. La telomerasa se descubrió por primera vez en Tetrahymena porque hay mucho de ella.
