Química orgánica: ¿por qué es tan difícil la síntesis?

Puedo ver cómo en papel parece que la síntesis orgánica es muy sencilla. Sin embargo, es extremadamente difícil de llevar a cabo prácticamente. Una reacción que funciona en papel rara vez funciona en el laboratorio.

Una historia algo técnica que ilustra el punto: cuando era estudiante de posgrado, le di a un investigador universitario un proyecto que dependía de encontrar un nucleófilo que pueda hacer limpiamente la química SN2 en un haluro de alquilo. Probamos una variedad de nucleófilos, y no obtuvimos reacción o eliminación de E2. Al final, creo que tuvimos suerte con la azida de sodio como nucleófilo con un rango limitado de electrófilos. No fue realmente útil para nuestra aplicación. Finalmente abandonamos el proyecto.

Debido a que las reacciones que funcionan bien en el papel rara vez funcionan bien en el laboratorio, el cuello de botella en el proceso de investigación está en probar las reacciones en el laboratorio. Por lo general, los investigadores diseñan una estrategia razonable para hacer una molécula y luego probarla en el laboratorio. Si no funciona, las condiciones de las reacciones se modifican hasta que se encuentra una solución o, por agotamiento, se demuestra que la estrategia no puede funcionar. Dado que hay tantas variables para ajustar en una reacción como temperatura, ligando, catalizador, disolvente, metal, concentraciones, etc., el número de condiciones posibles para probar las reacciones puede ser muy rápido. Por lo tanto, el agotamiento completo de las condiciones generalmente no es una opción, y es a discreción del investigador cuando es apropiado darse por vencido y pasar a una nueva estrategia. Las compañías farmacéuticas intentan superar estos problemas con robots y protocolos de detección de alto rendimiento, pero son caros y no están disponibles para el investigador promedio.

Con respecto a un programa de computadora, estoy seguro de que es posible diseñar un programa de computadora que pueda resolver algunas rutas sintéticas. De hecho, trabajé en matemáticas en un proyecto como este cuando era estudiante universitario. Usando Google, encontré algún software que intenta hacer análisis retrosintéticos, pero no tengo ninguna experiencia con él y sé que no se usa ampliamente. Mi instinto es que el software actual no puede superar a un químico orgánico sintético.

La química orgánica se realiza extrapolando el conocimiento sobre reacciones conocidas a reacciones desconocidas en base a unas pautas bastante poco precisas para la reactividad. Creo que eventualmente es posible programar esto en una computadora, pero será realmente difícil, y dado que el cuello de botella en síntesis es práctico y no teórico, la recompensa parece pequeña.

Sería interesante si los químicos orgánicos sintéticos comenzaran a hacer una base de datos de reacciones y condiciones fallidas y reacciones y condiciones exitosas. Podría ser posible entrenar una computadora para ayudar a guiar a los químicos sobre qué condiciones tienen más probabilidades de tener éxito en el laboratorio.

Creo que no es tan difícil una vez que estás acostumbrado a diseñar reacciones, casi hecho con doctorado. Es cuestión de acostumbrarse a pensar en esa zona de síntesis orgánica.