La entrega es el talón de Aquiles de la terapéutica de ARN: esto incluye terapias con ARNip, miARN, CRISPR o aptámero.
Hay dos problemas básicos: 1) los ARN y los ADN se degradan y eliminan rápidamente en el torrente sanguíneo. 2) Incluso si persisten en el torrente sanguíneo, las células no las absorben fácilmente.
Cuando era un científico sénior en NeXagen, que tenía los derechos exclusivos para desarrollar aplicaciones terapéuticas y de diagnóstico de los aptámeros, tenía la tarea de resolver el problema # 1. Después de aproximadamente un año de esfuerzo, logré aumentar la vida media en sangre de los aptámeros estabilizados químicamente de 30 segundos a 30 minutos (conjugando los aptámeros con la albúmina sérica). Esto era al menos un orden de magnitud demasiado pequeño para las aplicaciones previstas (enfermedades inflamatorias y cáncer). La gerencia me calificó de perdedor por este fracaso.
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25 años después, el estado del arte no es mucho mejor que esto. Pero los inversores y la industria farmacéutica todavía parecen pensar que este es un problema razonablemente solucionable. Merck pagó más de $ 1B para adquirir la compañía SiRNA, y terminó cancelándola por completo. Otros inversores muestran hoy un optimismo igualmente infundado, como con CRISPR, que también requiere la entrega intracelular de ARN.
Para estar seguros, hay aplicaciones terapéuticas que no requieren administración sistémica. NeXagen terminó desarrollando Macugen, el primer tratamiento para la degeneración macular de inicio en adultos. Este aptámero se administra mediante inyección en el globo ocular, donde persiste durante semanas.
Los ácidos nucleicos son eliminados principalmente por el hígado, lo que resulta en concentraciones bastante altas allí. Ionis Pharma utiliza esta propiedad como una característica en el desarrollo de sus terapias antisentido para enfermedades hepáticas.
Y los ácidos nucleicos pueden administrarse, aunque de manera ineficiente, a las células en cultivo celular. Por lo tanto, es posible considerar la reprogramación de células inmunes, o embriones, in vitro utilizando tecnologías CRISPR o siRNA, y luego reintroducirlas en el cuerpo.
Por lo tanto, existen algunas aplicaciones terapéuticas plausibles de las terapias basadas en ARN. Pero constituyen un espectro bastante estrecho de enfermedades direccionables, y la ventaja sigue siendo limitada.
