Para determinar si la mutación es sinónimo, consulte el código genético apropiado para su sistema. Si bien la mayoría de los organismos parecen usar el mismo código genético, hay excepciones, como las mitocondrias.
Tomemos el código canónico. Tres aminoácidos tienen 6 codones (Arg, Leu, Ser), cinco tienen cuatro (Ala, Gly, Pro, Thr, Val), uno tiene tres (Ile), nueve tienen dos (Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, His, Lys, Phe, Tyr) y dos tienen solo uno (Met, Trp). Además de tres codones de parada.
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Ahora tenga en cuenta algunos patrones. La más importante es que la tercera posición es la menos relevante. Incluso con los casos con solo dos codones, si la mutación de la tercera posición es una mutación de transición (pirimidina para pirimidina o purina para purina), entonces el aminoácido permanece igual.
El problema es que los codones pueden no ser sinónimos perfectos. No todos los ARNt están en concentraciones iguales en la célula, por lo que elegir uno raro puede llevar a una pausa en la traducción. Hay un puñado de casos en los que el plegamiento correcto de la proteína depende de que esa pausa ocurra o no.
Tenga en cuenta también que los cambios en la segunda posición a menudo intercambian aminoácidos con mucha similitud: todos los codones con U en la segunda posición son hidrófobos, 3 de 4 con C en la segunda posición son hidrófilos, etc.
Incluso si el aminoácido cambia, puede que no importe. Algunas posiciones en las proteínas son extremadamente tolerantes al cambio, en particular algunos bucles de superficie o enlaces entre dominios. Otras posiciones son bastante intolerantes. A continuación se muestra un logotipo de secuencia para un motivo de proteína particular. El tamaño de las letras está relacionado con la frecuencia del aminoácido en esa posición (específicamente la puntuación de bits) en diferentes proteínas.
Puede ver en el logotipo que hay dos posiciones que no parecen tolerar ninguna sustitución: la altura completa D (Asp) y H (His). Pero tenga en cuenta la primera y la última posición: la primera está dominada por L (Leu) pero tolera I (Ile) y V (Val), mientras que la última posición se divide por partes iguales entre F (Phe) y L (Leu) pero también tolera M (Met) y V (Val). Por lo tanto, ambas posiciones toleran cadenas laterales hidrofóbicas, pero no de la misma manera precisa. Del mismo modo, puede ver dos posiciones (5 y 9) dominadas por H (His) pero tolerantes de otros aminoácidos, y nuevamente los patrones son diferentes. Entonces, a partir de esto, podemos ver que las tolerancias de aminoácidos de las proteínas en realidad no se ajustan a reglas simples, aunque esas reglas pueden ser útiles.
Se han desarrollado varios enfoques computacionales para estimar si un aminoácido es perjudicial. Muchos miran patrones como los que se muestran en el logotipo de arriba, estimando a partir de las vastas bases de datos de secuencias de proteínas (lo anterior está construido a partir de 21 proteínas, lo que no es nada en estos días; ¡he trabajado con alineaciones que tenían 20K secuencias de profundidad!) La probabilidad de que un Se tolera el cambio de aminoácidos. Otros intentan usar información estructural (cuando está disponible).
