¿Qué son las sirtuinas?
Las sirtuinas son proteínas que poseen actividad mono-ADP-ribosiltrasnferasa o desacetilasa . Están implicados con procesos que incluyen apoptosis, transcripción, inflamación, envejecimiento y resistencia al estrés.
Hay 5 clases de proteínas de sirtuina. Algunas de las proteínas de la familia de las sirtuinas desacetilan sustratos no histónicos. Estas proteínas de sirtuina pueden responder de manera diferente a los inhibidores de HDAC, pero nos centraremos en las clases que se ha demostrado que desacetilan los sustratos de histona específicamente.
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Estas sirtuinas de desacetilación de histonas son una subclase de las HDAC de clase III. Estos HDAC se caracterizan por un rasgo no compartido por los otros HDAC, que es que dependen de NAD +. La mayoría de los otros HDAC son independientes de NAD +.
Por lo tanto, puede esperar que la investigación demuestre que esta clase de proteínas de sirtuina de desacetilación de histonas dependientes de NAD + se vería afectada por inhibidores comunes de HDAC como el ácido valproico.
¿Qué muestra la evidencia?
En el artículo Interacciones sinérgicas entre HDAC e inhibidores de sirtuina en células de leucemia humana [1] Se hace referencia al desarrollo clínico de inhibidores de histona desacetilasa como agentes anticancerígenos [2], indicando que “las sirtuinas prácticamente no se ven afectadas por todos los inhibidores de HDAC disponibles actualmente”.
¿Cómo podemos interferir con las sirtuinas?
Parece que en este momento un método común para inhibir la actividad de las sirtuinas, hay dos formas de hacerlo.
1) Se ha demostrado que algunos inhibidores de sirtuina de molécula pequeña tienen actividad anticancerígena dentro de los modelos preclínicos [3] [4].
2) Se ha demostrado que los inhibidores de la nicotinamida fosforibosiniltransferasa (Nampt) (como FK866) reducen el [NAD +] intracelular, por lo tanto, eliminan el sustrato necesario para estos HDAC de clase III dependientes de NAD + [5].
Referencias
- Cea M, Soncini D, Fruscione F, y col. Interacciones sinérgicas entre HDAC e inhibidores de sirtuina en células de leucemia humana. Ko BCB, ed. PLoS ONE 2011; 6 (7): e22739. doi: 10.1371 / journal.pone.0022739.
- Drummond DC, Noble CO, Kirpotin DB, Guo Z, Scott GK, et al. (2005) Desarrollo clínico de inhibidores de histona desacetilasa como agentes anticancerígenos. Annu Rev Pharmacol Toxicol 45: 495–528.
- Liu T, Liu PY, Marshall GM (2009) El papel crítico de la clase III de histona desacetilasa SIRT1 en el cáncer. Cancer Res 69: 1702-1705.
- Heltweg B, Gatbonton T, Schuler AD, Posakony J, Li H, et al. (2006) Actividad antitumoral de un inhibidor de molécula pequeña de enzimas reguladoras de información silenciosa humana 2. Cancer Res 66: 4368–4377.
- Imai S (2009) The NAD World: una nueva red reguladora sistémica para el metabolismo y el envejecimiento: Sirt1, la biosíntesis sistémica de NAD y su importancia. Cell Biochem Biophys 53: 65–74.
