Plegamiento de proteínas: ¿es posible diseñar una secuencia de polipéptidos que adopte una estructura dada bajo ciertas condiciones ambientales?

Si su secuencia de polipéptidos tiene cierto nivel de similitud de homología / nivel de secuencia con otro polipéptido de estructura conocida, puede ser posible. Sin embargo, si su pregunta fuera, dada “cualquier secuencia primaria aleatoria”, ¿cuál sería la probabilidad de predecir su estructura? ¡Diría que es muy, muy baja!

Ahora, muchas personas podrían citar documentos en los que ha habido afirmaciones exitosas del diseño de la cadena de polipéptidos, siguiendo ciertas leyes e ideas. No cedas demasiado a ese tipo de argumentos: por un lado, no hay menciones confiables del número de intentos fallidos antes de que los autores / científicos se toparan con su éxito. Si un biólogo estructural / químico de proteínas quiere diseñar un polipéptido y le toma 300 intentos para finalmente diseñar el polipéptido deseado, basado en principios e hipótesis rectores, aplaudiría su determinación y éxito, pero diría que los principios e hipótesis rectores son pseudo-basura: 1 éxito de 300 es casi similar a un éxito aleatorio, solo por casualidad. Imagínese a un ingeniero civil al que se le pide que construya un puente sobre un río: no tiene 299 posibilidades de fallar por esa 1 oportunidad de éxito.

Dicho esto, si realmente desea diseñar un polipéptido de arquitectura específica, para un propósito claro, ¡definitivamente no debe dejar de intentarlo! ¡Prepárate para MUCHO trabajo, MUCHO éxito y pruebas, y los Dioses del plegamiento de proteínas te bendecirán!

Es teóricamente posible. Sin embargo, actualmente nuestras herramientas computacionales para predecir el plegamiento de proteínas a partir de secuencias de péptidos no son confiables. Los intentos de predecir cómo cambiarán esas estructuras en nuevos entornos agrega una segunda capa de complejidad predictiva.

Dicho esto, hay estructuras potencialmente simples que uno podría generar que se ensamblarían de manera predecible. Por ejemplo, un péptido podría diseñarse con residuos hidrófobos e hidrófilos. Colóquelo en agua y los residuos hidrofóbicos se agruparán, colóquelo en aceite para invertir la composición.

Pero una vez más, las conformaciones más finas de este ejemplo serían difíciles de predecir.

Sí, es bastante factible. De hecho, existe un gran conocimiento de cómo los polipéptidos cambian de estructura según las condiciones. Comenzaría por buscar estudios de plegamiento de proteínas / polipéptidos y ver si puede encontrar algunos estudios que incluyan las condiciones que le interesan. Comience a diseñar su base de péptidos en esos estudios.

Como otros han sugerido, comenzar desde cero (de novo es el término que generalmente se usa en este campo) requiere una comprensión muy profunda de la estructura del polipéptido. Hay algunas personas excelentes que lo hacen, y si necesita hacer de novo, le sugiero que se comunique con esas personas para ver si puede comenzar una colaboración. Simplemente haga una búsqueda en la web de la ciencia para el diseño de polipéptidos de novo y clasifique por citas. Debería poder averiguar quiénes son los principales científicos en el campo con bastante rapidez.

Otro ejemplo directo incluiría histedina, cuyo pka es de aproximadamente 7. Por lo tanto, los cambios sutiles en el pH cambian drásticamente la ionización promedio de este residuo y, por lo tanto, los cambios enzimáticos / conformacionales.

Un ejemplo aún más obvio son los enlaces de sulfuro de tiol-sulfuro entre los residuos de cisteína. Estos pueden romperse por la presencia de agentes reductores en solución.

Estos son simplemente los más evidentemente controlables, ya que el comportamiento especificado tiene una alta probabilidad de ocurrir, con menos consideración a los residuos adyacentes. Otros cambios pueden ser igualmente dramáticos para el comportamiento, pero mucho menos obvio debido a las interacciones no lineales entre aminoácidos vecinos o incluso distantes.

Parece un acoplamiento basado en receptor, por supuesto que es posible, pero se requieren muchos estudios.