El límite de Hayflick es el número de veces que una célula “típica” puede dividirse antes de ser forzada a la senescencia. Esto sucede por dos razones: el problema de replicación final y la mayor susceptibilidad de los extremos de los cromosomas eucariotas al daño oxidativo.
El problema de la replicación final ocurre porque el complejo enzimático que replica el ADN, la ADN polimerasa, necesita extender una molécula de ADN preexistente, en lugar de comenzar una nueva cadena por sí misma. Otra enzima, llamada ARN primasa, es capaz de iniciar nuevas cadenas de ARN. Estos son “cebadores” cortos que permiten que la ADN polimerasa tenga algo de lo que extenderse. Una vez completada la replicación, estos cebadores se eliminan y los espacios internos se llenan con otra ADN polimerasa, pero el espacio en el extremo de cada cadena de ADN no se puede corregir con este método, por lo que se pierde la secuencia.
La solución a este problema son los telómeros: secuencias repetitivas en los extremos de las moléculas de ADN lineales que una enzima que lleva su propia plantilla (telomerasa) puede agregar y, por lo tanto, puede agregar nucleótidos al extremo 3 ‘de cada cadena de ADN. Después de que la replicación causa la pérdida de algunos nucleótidos, la telomerasa puede extender los extremos de los cromosomas para contrarrestar esto y mantener la longitud de los cromosomas. La mayoría de las células no expresan la telomerasa, por lo que los extremos de los cromosomas aún se pierden rutinariamente, pero al menos están perdiendo la secuencia no esencial. El límite de Hayflick ocurre porque el búfer proporcionado por los telómeros finalmente se agota, lo que indica a las células que ya no pueden dividirse. (Las células madre y las células cancerosas evaden el límite de Hayflick al expresar la telomerasa).
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Desafortunadamente, las secuencias de telómeros (en humanos, la secuencia es TTAGGG) son más propensas al daño del ADN que otras secuencias, y exhiben una tasa más rápida de acortamiento inducido por la replicación de lo que cabría esperar en función del problema de replicación final solo.
Los procariotas tienen una solución increíblemente elegante para este problema: no termina el cromosoma. En cambio, los procariotas mantienen sus genomas como moléculas circulares, lo que evita que las secuencias se pierdan durante la replicación. (Sin embargo, esto plantea muchos problemas adicionales que se vuelven exponencialmente más difíciles de resolver a medida que aumenta la longitud del ADN).
