El problema es una falta de coincidencia en el número de cromosomas que resulta en algunos rasgos faltantes. En el caso de una mula, los pedazos faltantes resultan en machos que son estériles. Si los machos son estériles, obviamente no pueden reproducirse, por lo que no pueden aparearse con mulas hembra. Las mulas hembra también son casi siempre estériles, pero ha habido pocos casos de mulas hembra que sean fértiles y criadas por caballos o burros.
Pero debe tenerse en cuenta que esto se aplica a las mulas, y no necesariamente a otros cruces entre especies. Aunque se ha afirmado ampliamente que los híbridos entre especies son generalmente estériles, la realidad es que no hay “generalmente” al respecto, todo depende de la coincidencia cromosómica. Por ejemplo, una cruz serpiente de maíz / serpiente de rey, que no solo es un híbrido entre especies, sino que en realidad es un híbrido entre géneros (increíblemente raro para que esto sea posible) no tiene nada de malo en su fertilidad. El ligre, que es un híbrido león / tigre, tiene machos estériles, pero hembras fértiles. Las hembras pueden reproducirse con leones o machos tigres.
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