Los telómeros protegen contra la inestabilidad genómica. Los telómeros también se citan como fuente de inestabilidad genómica. Interesante, ¿no es así?
Nuestro ADN contiene nuestra información genética. El ADN está empaquetado y dispuesto en forma de cromosomas. Al final de los cromosomas, encontramos tramos de ADN llamados telómeros.
Entonces, ¿qué son los telómeros?
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Los telómeros son repeticiones TTAGGG, 9-15 kb de longitud en humanos. El final real del telómero se reconoce por la presencia de una extensión de 50–300 nucleótidos de repeticiones monocatenarias desde el extremo 3 ‘, denominado cola G o saliente G [1]. Los telómeros protegen nuestros datos genéticos, hacen posible que las células se dividan y guardan algunos secretos sobre cómo envejecemos y contraemos cáncer.
Los telómeros se han comparado con las puntas de plástico en los cordones de los zapatos, porque evitan que los extremos de los cromosomas se deshilachen y se peguen entre sí, lo que destruiría o codificaría la información genética de un organismo.
Sin embargo, cada vez que una célula se divide, los telómeros se acortan. Cuando se acortan demasiado, la célula ya no puede dividirse; se vuelve inactivo o “senescente” o muere. Este proceso de acortamiento está asociado con el envejecimiento, el cáncer y un mayor riesgo de muerte. Entonces los telómeros también se han comparado con un fusible de bomba. [2]
Fig. 1: telómeros que protegen el extremo de los cromosomas. fuente de la imagen: [correo electrónico protegido] 19 de julio Conferencia: Envejecimiento versus inmortalidad
El papel de la longitud de los telómeros en la protección final : los telómeros cumplen esencialmente tres funciones importantes:
1. La protección del ADN cromosómico natural termina de ser reconocida inapropiadamente como roturas de doble cadena (DSB) y, por lo tanto, inicia una respuesta de daño de ADN (DDR) inapropiada,
2. Proteger los extremos cromosómicos de la degradación enzimática inapropiada y
3. Prevención de la fusión cromosómica de extremo a extremo. [3]
Telómeros como fuentes de inestabilidad genómica :
En 1938, McClintock notó que los cromosomas en plantas que habían sido irradiadas previamente con rayos X participaban en ciclos espontáneos de rotura cromosómica-fusión-puente . Esto sentó las bases para la hipótesis de que los cromosomas fusionados de forma aberrante se romperán en la división celular posterior, lo que conducirá a una distribución desigual y aleatoria del material genético en las células hijas [4] Los telómeros disfuncionales que no se distinguen del ADN roto se prestan perfectamente a la hipótesis de que la pérdida de la protección del extremo cromosómico conduce a la inestabilidad del genoma a través de los ciclos de ruptura-fusión-puente de McClintock. Esta hipótesis se demostró formalmente en ratones, en los que la eliminación dirigida de la subunidad de ARN de la telomerasa hizo que el complejo de la telomerasa quedara inactivo para el mantenimiento de la longitud de los telómeros [5]. Como consecuencia, los telómeros se acortaron progresivamente en aproximadamente 5 kb por generación y, después de cuatro generaciones, se detectaron los telómeros que carecían de señales TTAGGG. La pérdida de secuencias teloméricas condujo a fusiones cromosómicas de extremo a extremo, anormalidades cromosómicas y aneuploidía, lo que respalda la sugerencia de que la pérdida de la protección terminal cromosómica puede ser la base de la inestabilidad del genoma en los mamíferos. [3]
Telómeros y envejecimiento:
Algunos organismos desarrollan células indefinidamente, pero los tejidos humanos no. Incluso los tejidos que se renuevan constantemente en la vida adulta, incluida la piel y el intestino, finalmente se quedan sin vapor. Parte de este límite está codificado genéticamente como una erosión gradual de la tapa protectora en cada extremo cromosómico llamada telómeros. Una enzima, llamada telomerasa, es esencial en la síntesis y el mantenimiento de las repeticiones teloméricas. La telomerasa es completamente activa en las células del embrión humano pero no en los tejidos humanos adultos, lo que desencadena una cuenta regresiva de la cantidad de telómeros con cada división celular que finalmente impide la renovación del tejido.
La longitud de los telómeros se acorta con la edad. El acortamiento progresivo de los telómeros conduce a la senescencia, apoptosis o transformación oncogénica de las células somáticas, lo que afecta la salud y la vida útil de un individuo. Los telómeros más cortos se han asociado con una mayor incidencia de enfermedades y una pobre supervivencia. La tasa de acortamiento de los telómeros puede ser aumentada o disminuida por factores específicos del estilo de vida. Una mejor elección de la dieta y las actividades tiene un gran potencial para reducir la tasa de acortamiento de los telómeros o al menos prevenir el desgaste excesivo de los telómeros, lo que lleva a la aparición tardía de enfermedades asociadas con la edad y una mayor esperanza de vida. [6]
T elómeros y cáncer: la longitud de los elómeros se ha asociado con el desarrollo de cánceres y la sobreexpresión de telomerasa como marcador de muchos cánceres malignos.
A medida que las células proliferan, las repeticiones de TTAGGG se pierden de los telómeros a menos que tengan una enzima telomerasa activa, una transcriptasa inversa que agrega repeticiones de TTAGGG en telómeros preexistentes [17-19]. La mayoría de las células somáticas normales no tienen suficiente actividad de telomerasa y sufren desgaste por telómero. Cuando los telómeros se acortan por debajo de una longitud crítica, esto da como resultado fusiones de telómeros y las células pierden viabilidad. Este fenómeno es evidente con el aumento de los pasajes de células primarias cultivadas y se conoce como ‘senescencia inducida por telómeros’ [20]
La actividad de la telomerasa es necesaria para mantener la integridad de los telómeros, que a su vez evitan que los extremos de los cromosomas se procesen y se señalen como ADN dañado. Las células cancerosas dependen de la telomerasa para mantener los telómeros funcionales y dividirse indefinidamente [21]
Telómeros y otras enfermedades: la función de los telómeros se ha implicado directamente en dos enfermedades adicionales:
- disqueratosis congénita y,
- fibrosis pulmonar idiopática.
La disqueratosis congénita es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por
insuficiencia de la médula ósea, pigmentación anormal de la piel, distrofia ungueal y leucoplaquia [7,8].
La disqueratosis congénita recesiva ligada al cromosoma X es causada por mutaciones en la diskerina, una proteína que se asocia con un subgrupo de ARN nucleolares pequeños y también con el componente de ARN de la telomerasa (TeRC), una asociación que estabiliza el complejo de refugio [9]. La disqueratosis congénita autosómica dominante se ha relacionado con mutaciones en el propio TeRC 101, en la subunidad catalítica de la telomerasa TeRT [10] y en el componente de refugio en TIN2 [11,12]. Una característica unificadora en la disqueratosis congénita son los telómeros cortos, y la importancia de limitar la longitud de los telómeros ha sido enfatizada por la observación de que los ratones que sufren un acortamiento extenso de los telómeros debido a la falta de POT1B sufren signos claros de la enfermedad [3,13,14 ]
La fibrosis pulmonar idiopática es un trastorno pulmonar que se caracteriza por la cicatrización progresiva, que conduce a la destrucción de la arquitectura pulmonar con un desenlace con frecuencia fatal. [3]
El descubrimiento de que los telómeros cortos se correlacionan con la fibrosis pulmonar idiopática condujo finalmente al hallazgo de que las mutaciones heterocigotas en TeRT o TeRC pueden ser la causa de la enfermedad [15,16]
Por lo tanto, ¿son especiales los telómeros?
Inmensamente, sí.
Referencias y lecturas adicionales:
[1] Verdun, RE y Karlseder, J. Replicación y protección de telómeros. Nature 447, 924–931 (2007).
[2] ¿Son los telómeros la clave del envejecimiento y el cáncer? Un artículo muy interesante escrito de manera muy simple y comprensiva, debe leerse para obtener información básica.
[3] Roderick J. O’Sullivan y Jan Karlseder, Telómeros: protección de los cromosomas contra la inestabilidad del genoma: la mayor parte del contenido de esta respuesta se deriva de este artículo.
[4] McClintock, B. La fusión de los extremos rotos de las medias cromátidas hermanas después de la rotura de las cromátidas en la anafase meiótica. Mo. Agric. Exp. Stn. Res. Toro. 290, 1-48 (1938)
[5] Blasco, MA y col. Acortamiento de telómeros y formación de tumores por células de ratón que carecen de ARN de telomerasa. Cell 91, 25–34 (1997). Este manuscrito es el primero en describir los efectos de la inhibición de la telomerasa a nivel de cromosomas y organismos en mamíferos.
[6] Telómeros, estilo de vida, cáncer y envejecimiento.
[7] Mason, células madre PJ, telomerasa y disqueratosis congénita. Bioessays 25, 126–133 (2003).
[8] Mason, PJ, Wilson, DB y Bessler, M. Disqueratosis congénita: una enfermedad de mantenimiento disfuncional de los telómeros. Curr. Mol. Medicina. 5, 159-170
(2005)
[9] Mitchell, JR, Wood, E. y Collins, K. Un componente de telomerasa es defectuoso en la disqueratosis congénita de la enfermedad humana. Nature 402, 551–555
(1999)
[10] Vulliamy, T. y col. El componente de ARN de la telomerasa está mutado en la disqueratosis congénita autosómica dominante. Nature 413, 432-435 (2001).
[11] Vulliamy, TJ y col. Mutaciones en el componente de transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT) en pacientes con insuficiencia de la médula ósea. Células Sanguíneas Mol.
Dis. 34, 257–263 (2005).
[12] Savage, SA y col. TINF2, un componente del complejo de protección de telómero de refugio, está mutado en la disqueratosis congénita. A.m. J.Hum Genet. 82, 501–509 (2008).
[13] Walne, AJ, Vulliamy, T., Beswick, R., Kirwan, M. y Dokal, I. Las mutaciones TINF2 resultan en telómeros muy cortos: análisis de una gran cohorte de pacientes con disqueratosis congénita y síndromes relacionados con la insuficiencia de la médula ósea . Blood 112, 3594–3600 (2008).
[14] Hockemeyer, D., Palm, W., Wang, RC, Couto, SS y de Lange, T. Modelos de degradación de telómeros diseñados por ingeniería disqueratosis congénita. Genes Dev. 22, 1773-1785 (2008).
[15] Alder, JK y col. Los telómeros cortos son un factor de riesgo para la fibrosis pulmonar idiopática. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 105, 13051-13056 (2008).
[16] Armanios, MY y col. Mutaciones de telomerasa en familias
con fibrosis pulmonar idiopática. N. Engl. J. Med. 356, 1317-1326 (2007).
[17] CB Harley, AB Futcher, CW Greider, Telomeres acortan durante el envejecimiento de fibroblastos humanos, Nature, 31 (1990), pp. 458-460
[18] K. Collins, JR Mitchell, Telomerasa en el organismo humano, Oncogene, 21 (2002), pp. 564–579
[19] AG Bodnar, M. Ouellette, M. Frolkis, SE Holt, CP Chiu, GB Morin, CB Harley, JW Shay, S. Lichtsteiner, WE Wright, Extensión de la vida útil mediante la introducción de telomerasa en células humanas normales, Science, 279 (1998), págs. 349–352
[20] M. Serrano, MA Blasco Poniendo el estrés en la senescencia Curr. Opin. Cell Biol., 13 (2001), págs. 748-753
[21] Telómeros y cáncer: una historia con muchos finales
