Aunque los haplotipos específicos de MHC están fuertemente asociados con la susceptibilidad a enfermedades infecciosas, la figura a continuación ilustra que existe una gran brecha entre las variaciones asociadas con enfermedades y las que causan enfermedades (1). La susceptibilidad o protección dotada por haplotipos específicos de MHC, por lo tanto, se limitan libremente a nada más definido que la propensión.
Las razones para esto son
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- Limitaciones técnicas de los enfoques utilizados para identificar tales variaciones en primer lugar, enfoques que incluyen SNP (polimorfismo de nucleótido único), GWAS (estudios de asociación de genoma completo), microarrays.
- La estructura de mosaico inherente de MHC con largos tramos de genes conservados y no conservados.
- Influencia de factores epigenéticos y ambientales.
La secuenciación profunda dirigida de toda la región del MHC superaría las limitaciones técnicas de los enfoques de uso común. En cuanto a otras influencias, ahora necesitamos agregar el microbioma. Sin lugar a dudas, una fuerza dominante que da forma a la evolución humana, el microbioma no ha sido tradicionalmente un foco de estudios de asociación y causalidad de enfermedades genómicas. Históricamente, con respecto a una susceptibilidad a una enfermedad particular, ya sea infecciosa, metabólica o de cualquier otro tipo, los estudios de asociación examinaron la porción humana, es decir, eucariota, del ecosistema humano-microbio de forma aislada. Esto es similar a examinar solo la punta del iceberg. Los estudios de asociación de enfermedades serán más precisos y, por lo tanto, más relevantes una vez que comiencen a examinar tanto las porciones humanas como las microbianas del ecosistema humano-microbio. Esto implicaría genes y loci en el caso de los humanos, y especies y géneros en el caso de los microbianos. Es posible que las asociaciones más antiguas deban ser refinadas, alteradas o descartadas por completo.
Hasta el momento, las asociaciones aleloides de MHC nativas americanas (amerindias) con respecto a enfermedades infecciosas específicas han sido difíciles de conseguir. Sin embargo, tales asociaciones pueden inferirse claramente del resultado típicamente benigno de infecciones con virus y bacterias particulares históricamente asociados con poblaciones específicas de nativos americanos. Hasta ahora, los estudios sobre el virus de la hepatitis B (VHB) y Helicobacter pylori ofrecen la evidencia más clara de tales asociaciones protectoras.
Asociación protectora entre poblaciones específicas de nativos americanos (amerindios) y VHB
El VHB se clasifica en 8 genotipos, A a J, con dos nuevos, I y J, recientemente identificados (2, 3). Se presume que el ancestro común más reciente del VHB viajó fuera de África con la gran migración humana. Las cepas específicas dominan en América Central y del Sur (ver la figura a continuación de 4).
Los genotipos del VHB A, B, C, D, E dominan en las poblaciones del Viejo Mundo, con B y C dominantes en Asia, D en África, Europa, India, A en África subsahariana, África del Norte, Europa occidental, E en África oriental (3, 4). Los genotipos del VHB G y H dominan en México (5, 6). El genotipo V del VHB domina en América Central y del Sur (7, 8).
Evolutivamente, los humanos se han adaptado al VHB con Roman et al. asignando tres niveles de adaptaciones, incompleto, semi-completo y completo (4).
- Como la palabra lo indica, la adaptación incompleta puede ser de dos tipos, uno que consiste en una respuesta inmune anti-VHB extremadamente específica que elimina eficientemente el virus con un daño colateral mínimo a los hepatocitos y otras células y tejidos asociados con el hígado, y el otro asociado con un respuesta hiperinmune anti-VHB que produce deterioro de la función hepática. El primero eliminaría el VHB del cuerpo en poco tiempo, pero si todos los humanos respondieran al VHB de esta manera, se habría erradicado durante mucho tiempo. Sin embargo, la realidad se estima en 350 millones de portadores crónicos de VHB en todo el mundo (9, 10).
- La adaptación semi-completa consiste en respuestas anti-VHB inadecuadas, en lugar de hiperinmunes, acopladas a mecanismos de evasión del VHB, que conducen a infección crónica (11, 12). Clínicamente, el ADN del VHB y el HBsAg (antígeno de superficie del VHB) se detectan en circulación durante> 6 meses (11). El VHB puede completar su ciclo de vida y transmitirlo a individuos susceptibles, mientras que estos portadores conllevan un riesgo de fibrosis hepática y cirrosis de por vida (11, 12).
- La adaptación completa, también llamada Hepatitis B oculta (OHB), consiste en una baja carga viral (<200 UI / ml) y la ausencia de HBsAg circulante (13, 14). Resultado del supuesto equilibrio entre la tasa de replicación viral y el daño tisular, es el resultado de una dinámica particular de la integración del genoma del VHB en la célula huésped, la estabilidad del ADNcc y el dominio de respuestas inmunes predominantemente no dañinas para los tejidos que, sin embargo, mantienen el VHB bajo control (15, 16 17) Por lo tanto, los pacientes pueden permanecer asintomáticos durante años y solo los desencadenantes externos, como otras infecciones virales (VIH / VHC), el uso de drogas intravenosas, etc., rompen el equilibrio humano-VHB.
En América Central y del Sur, los genotipos VHB F y H prevalecen entre los pueblos indígenas (6, 7), mientras que el genotipo G es una cepa menor (4, 5). H domina en México y F en América Central y del Sur. Entre las poblaciones indígenas (tanto nativas como mestizas), estos genotipos del VHB están asociados con un curso benigno de la enfermedad, lo que Roman et al llaman adaptación completa con carcinoma hepatocelular es raro entre los individuos mexicanos con VHB positivo (18). OTOH, los genotipos VHB F, A y D están asociados con la enfermedad aguda y crónica por VHB entre mestizos con ascendencia blanca (5).
Asociación protectora entre poblaciones específicas de nativos americanos (amerindios) y H. pylori
Un estudio de dos poblaciones colombianas con un transporte similar de H. pylori pero diferentes tasas de cáncer gástrico proporciona evidencia convincente de posibles diferencias alélicas de MHC que protegen a poblaciones nativas americanas específicas contra las tasas de cáncer gástrico asociado a H. pylori . Mientras que las comunidades costeras son una mezcla de ascendencia africana, europea y amerindia tienen una baja tasa de cáncer gástrico de 6 por 100, 000, las comunidades andinas de mestizos montañosos tienen principalmente ascendencia amerindia mezclada con una tasa europea y alta de cáncer gástrico de 150 por 100,000. La diferencia crítica entre los dos grupos es la prevalencia de diferentes cepas de H. pylori . Las comunidades costeras con ascendencia africana tienden a albergar cepas ancestrales de H. pylori de tipo africano. OTOH, la montaña, cuyas ancestrales cepas de H. pylori amerindias habían sido reemplazadas por cepas europeas de H. pylori (19, 20).
Implicaciones del haplotipo MHC de genotipos específicos de VHB y cepas de H. pylori asociadas con poblaciones específicas de América Central y del Sur
Tanto en los ejemplos de VHB como de H. pylori citados aquí, aunque la asociación de MHC solo está implicada, no solo es posible sino probable, ya que es el mediador necesario que presenta antígenos derivados de cualquier organismo a las células T y B para provocar anti-VHB específico o – H Respuestas inmunes a pylori . A su vez, la naturaleza y la fuerza de tales respuestas inmunes dictarían si el equilibrio dinámico entre estos microbios y los humanos mantenía un detente o ponía en marcha un proceso inexorable de daño tisular irreparable, fibrosis hepática y cirrosis en el caso del VHB y gástrico. cáncer en el caso de H. pylori .
La asociación de cepas específicas de VHB y H. pylori con ciertas comunidades de América Central y del Sur parece tener las características distintivas de la coevolución y la coadaptación. El desplazamiento de cepas víricas o bacterianas co-evolucionadas específicas por otras más nuevas derivadas como resultado de una ascendencia europea más reciente produce una mayor susceptibilidad a los procesos impulsados por enfermedades. Dado que la mezcla de nativos americanos con europeos necesariamente desplazaría a los haplotipos ancestrales de MHC, implica que tales haplotipos y las asociaciones de microbios humanos (VHB o H. pylori ) que engendraron en las poblaciones ancestrales de los nativos americanos eran de naturaleza protectora.
Bibliografía
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