¿Cómo encuentran sus objetivos los axones que se ramifican desde las neuronas?

Esta es en realidad una pregunta muy compleja, y explora un subgénero de la neurociencia conocido como axon pathfinding :

Cuando las neuronas migran a su lugar de descanso final en el sistema nervioso, comienzan a desarrollar y extender las dendritas. Debido a que las dendritas permanecen cerca del cuerpo celular, no necesitan los mismos mecanismos de búsqueda de caminos que los axones: los axones deben viajar largas distancias para comunicarse entre las neuronas.

“Dado que los axones pueden viajar largas distancias y deben buscar su objetivo entre muchas posibilidades, el extremo de crecimiento del axón, o cono de crecimiento , debe tener un mecanismo para detectar su entorno”. [3].

“La punta distal de un axón en crecimiento se llama cono de crecimiento . La actina está altamente concentrada tanto en la lamellipodia como en las extensiones en forma de dedo ( filopodia )” [3].

El cono de crecimiento está influenciado tanto por el entorno extracelular como por los mecanismos que posee para permitir el movimiento. La actina se polimeriza en el borde de ataque del cono de crecimiento y se mueve hacia la parte posterior, donde se despolimeriza. Este movimiento continuo de ciclado de actina polimerizada lejos del borde de ataque hacia la parte posterior y el movimiento del monómero de actina hacia el borde de ataque nuevamente genera un movimiento de tipo tanque. Si este movimiento basado en actina está vinculado al sustrato sobre el cual se mueve el cono de crecimiento, el movimiento del tanque está dotado de tracción y se produce el movimiento del cono de crecimiento.

Un axón crece desde el cuerpo celular (soma) con un cono de crecimiento en su punta y eventualmente se sincroniza con una célula objetivo.

“Ramón y Cajal describió por primera vez los conos de crecimiento y observó que se movían en una ruta tortuosa hacia sus objetivos. Esta observación sugirió que los conos de crecimiento juegan un papel activo en el proceso de búsqueda de caminos. Roger Sperry demostró más tarde que después de las lesiones del nervio óptico en el rana, los axones retinotectales se regeneran, encuentran sus objetivos y hacen conexiones sinápticas con precisión. En base a estas observaciones, Sperry sugirió la existencia de marcadores de superficie que son utilizados por los conos de crecimiento para el reconocimiento de la ruta y el objetivo. Estudios posteriores en embriones de saltamontes, Drosophila , el pollo y el pez cebra mostraron que los conos de crecimiento siguen rutas específicas en una variedad de especies. Dado que la búsqueda de axones es similar en especies dispares, los mecanismos subyacentes a la guía de axones probablemente estén conservados. Es importante comprender los mecanismos celulares y moleculares que determinan la guía de los axones en crecimiento. porque subyace al cableado inicial del sistema nervioso, pero también porque es n necesario si se va a regenerar la función después de una lesión “[3].

MÉTODOS DE CRECIMIENTO CONO RUTA

“Los conos de crecimiento axonal sirven para detectar las señales ambientales y dirigir el movimiento de los axones en su búsqueda para hacer sinapsis con sus objetivos. Las señales de orientación son necesarias para controlar el crecimiento de los axones a largas distancias a destinos precisos. Los mecanismos moleculares por los cuales estas señales actúan probablemente implican alterar la velocidad o la ubicación de la polimerización de actina actuando sobre los receptores en la superficie del cono de crecimiento, que están vinculados a las cascadas de señalización intracelular “[3].

“La agrupación de axones en los tractos se llama fasciculación . La fasciculación axonal también es una señal de orientación ya que los segmentos de algunas trayectorias axonales migran a lo largo de los tractos axónicos preexistentes. Por lo tanto, los axones pueden seguir las rutas establecidas por los axones pioneros, aunque hay cierta selectividad. . Un axón puede pasar varios tractos de axón y tomar decisiones específicas sobre cuál de estos tractos de axón seguir. Todavía no está claro si las células pioneras son absolutamente necesarias para la búsqueda de caminos en las células seguidoras. Si las células pioneras no están presentes, el seguidor las células son más propensas a cometer errores de búsqueda de caminos, aunque estos errores se corrigen en gran medida y los axones encuentran sus objetivos “[3].

“Las señales de corto y largo alcance actúan para guiar el crecimiento del axón . Estos efectos de guía pueden ser atractivos o repulsivos. Los axones pueden usar varias o todas estas fuerzas para navegar en segmentos individuales de movimiento. Por ejemplo, un repelente desde atrás “empuja” un axón hacia un corredor marcado por señales locales permisivas y limitado por factores repulsivos, mientras que un atrayente al final del corredor puede “tirar” del axón hacia su objetivo “[3].

“La línea media ventral del sistema nervioso actúa como un objetivo intermedio importante para los axones. Los conos de crecimiento pueden detectar señales específicas en la línea media que influyen en su decisión de cruzar o no cruzar. Además de ser una fuente de atrayentes y repelentes, la línea media ventral también puede alterar la capacidad de un axón para responder a estas señales. Por ejemplo, después de cruzar la placa del piso, los axones que respondían al quimioatrayente Netrin 1 antes del cruce, después de cruzar, ya no pueden responder a esto señal “[3].

“El crecimiento de axones sensoriales individuales en un sistema in vitro condujo a la identificación de una actividad en extractos de la médula espinal embrionaria y del cerebro postnatal y adulto, que promueve el alargamiento y la formación de ramas extensas por estos axones. Purificación bioquímica de la actividad condujo a la identificación de un fragmento amino-terminal de Slit2 como el componente activo principal. Por lo tanto, las proteínas Slit pueden funcionar como reguladores positivos de la formación colateral del axón durante el establecimiento o remodelación de los circuitos neuronales. El receptor para la hendidura está presente en los conos de crecimiento axonal y ha sido identificado como la proteína Roundabout (Robo) “[3].

“Los receptores de tirosina quinasas pueden funcionar para modular o guiar el crecimiento del axón. En general, estos receptores se encuentran en los axones en desarrollo y permiten que el axón responda a varios factores de crecimiento en el entorno local. Por ejemplo, un tipo de receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFr, una tirosina quinasa) es necesaria para el crecimiento de neuritas inducida por FGF o N-CAM. Las neurotrofinas, NGF, BDNF, NT-3 y NT-4/5, generalmente se consideran factores de supervivencia para las neuronas, aunque estos factores de crecimiento pueden también promueve el crecimiento del axón, permite que los axones invadan sus regiones objetivo y promueve la arborización terminal del axón “[3].

“Las moléculas de la matriz extracelular (ECM) pueden actuar para promover o inhibir el crecimiento de neuritas. Se ha sugerido que laminina, tenascina, colágeno, fibronectina y una serie de proteoglicanos modulan el crecimiento axonal. Por ejemplo, la laminina puede promover, mientras que la tenascina puede inhibir la extensión de neuritas Los receptores para las moléculas de ECM incluyen las integrinas, así como los miembros de la familia de Ig “[3].

Hay al menos diez isoformas diferentes de lamininas que tienen efectos de promoción o inhibición del crecimiento en diferentes tipos de células. Los receptores axonales para las lamininas son las integrinas. Las integrinas son heterodímeros cuya composición de subunidades determina la especificidad de unión con respecto a las lamininas. Las integrinas enlazan las señales de ECM con el citoesqueleto y diversas vías de transducción de señales. El papel de las lamininas y otras moléculas de ECM en el desarrollo neuronal es afectar la orientación axonal “[3].

“Las netrinas son una familia de proteínas secretadas relacionadas con las lamininas en secuencia. Ambas son difusibles y están asociadas a células. Las netrinas están bien conservadas del nematodo al humano y están codificadas por solo uno o dos genes en la mayoría de las especies. La netrina se une a dos tipos de axonal receptores que determinan si las acciones de netrina son atractivas o repulsivas “[3].

“Las semaforinas son una gran familia de proteínas de la superficie celular o secretadas que median el colapso del cono de crecimiento, la dirección y ramificación axonal, y la arborización terminal axonal. Se encuentran al menos diez semaforinas en humanos y parecen funcionar predominantemente como factores inhibitorios (repulsivos) para guía axonal. Las neuropilinas sirven como receptores para las semaforinas secretadas, mientras que los miembros de la familia de las plexinas son receptores para otras semaforinas. Las semaforinas secretadas no se unen directamente a las plexinas, pero las plexinas pueden asociarse con las neuropilinas. Por lo tanto, las plexinas son receptores para múltiples clases de semaforinas, ya sea solo o en combinación con neuropilinas, y desencadenan una vía de transducción de señales que controla la guía del axón “[3].

[1] El cono de crecimiento axonal
[2] http://cshperspectives.cshlp.org …
[3] Formación, supervivencia y eliminación de sinapsis (Sección 1, Capítulo 9) Neurociencia en línea: un libro de texto electrónico para las neurociencias

Los axones utilizan principalmente señales moleculares del medio ambiente para “encontrar” su objetivo y luego permanecer allí. Los axones en desarrollo tienen una protrusión soportada por actina que proviene del extremo del axón llamado cono de crecimiento. Los receptores en el cono de crecimiento pueden detectar EXTREMADAMENTE pequeños cambios en los gradientes químicos (ligandos) en el espacio extracelular alrededor del axón. En base a estas señales, los axones pueden cambiar su camino rápida y drásticamente y luego detenerse cuando alcanzan la ubicación correcta.

Uno de los primeros ejemplos descubiertos de una molécula que dicta el crecimiento del axón es el factor de crecimiento neural (NGF). Los niveles variables de expresión temporal y espacial de NGF contribuyen en gran medida al crecimiento del axón. Una mayor expresión de NGF = axón es feliz en ese lugar. Y también hay moléculas que hacen lo contrario para ciertas poblaciones celulares, es decir, repeler a los axones de ir en cierta dirección.

Todavía se está haciendo mucho trabajo interesante para tratar de descubrir las moléculas y los mecanismos exactos que dictan el crecimiento. De hecho, estuve recientemente en una conferencia de regeneración y uno de los oradores estaba trabajando en esta área. Está trabajando en la enfermedad de Parkinson, que resulta de la degeneración de una determinada población de neuronas dopaminérgicas en el cerebro. Por lo tanto, hay dos problemas: recuperar las neuronas Y lograr que hagan las conexiones correctas con otras neuronas y glía en el cerebro. Básicamente, lo que está haciendo es implantar células progenitoras neurales derivadas de células madre en cerebros de ratas y luego inyectar varias moléculas, como NGF, a lo largo de un cierto camino en el cerebro para “guiar” el recorrido de los axones recién desarrollados.

Para obtener más información, investigaría un poco sobre los conos de crecimiento o analizaría el desarrollo del libro de texto del sistema nervioso.

Los axones que se ramifican desde una neurona tienen una estructura llamada cono de crecimiento en sus puntas. Estos conos de crecimiento actúan como sensores para los axones en crecimiento para detectar la presencia de señales de alargamiento en el entorno extracelular. Están formados por extensiones citoplásmicas de filopodia que contienen filamentos de actina. Una fibra axonal se guía hacia una determinada dirección debido a la interacción del cono de crecimiento con las células vecinas, con la MEC y con otras moléculas presentes en el entorno extracelular. Siempre que un cono de crecimiento alcanza un punto crítico en el que tiene que tomar una decisión, el crecimiento del axón se detiene y el cono de crecimiento se ramifica en múltiples direcciones, en lugar de su crecimiento aerodinámico habitual. Luego, dependiendo de las señales presentes en la vecindad de la célula, procede en cierta dirección.

Las integrinas presentes en la membrana del cono de crecimiento interactúan con las fibronectinas y las lamininas presentes en la MEC. La membrana también contiene proteínas llamadas cadherinas que interactúan con las moléculas de cadherina presentes en otras células. Las CAM (moléculas de adhesión celular) presentes en la membrana de los conos de crecimiento, interactúan con Ng-CAM (Neuron-glial CAM) para promover el alargamiento de los axones a lo largo de los astrocitos y con N-CAM (Neuron CAM) para promover la agrupación de axones que están creciendo en la misma dirección. Los conos de crecimiento también interactúan con moléculas difusibles o moléculas quimiotrópicas como la netrina que atraen el alargamiento del axón.

Además de estos atrayentes, el alargamiento del axón también determina la presencia de factores inhibitorios , como las semaforinas y la colapsina, que son moléculas difusibles y el IN-1 (inhibidor 1) que está presente en la vaina de mielina de las neuronas para evitar la entrada del axón de las neuronas. demasiado cerca el uno del otro.

Un efecto secundario de la presencia de estas moléculas inhibidoras en el SNC es que las fibras axónicas lesionadas en el SNC no pueden regenerarse en humanos y otros mamíferos, mientras que la regeneración ocurre en otros vertebrados y en el SNP en humanos. Esto podría deberse a que el sistema nervioso en el SNC de los seres humanos es demasiado complejo y sensible a las conexiones incorrectas. Si pudiéramos bloquear selectivamente estas moléculas inhibidoras en la vecindad de la lesión, entonces, la regeneración es posible.

Los axones utilizan principalmente señales moleculares del medio ambiente para “encontrar” su objetivo y luego permanecer allí. Los axones en desarrollo tienen una protrusión soportada por actina que proviene del extremo del axón llamado cono de crecimiento. Los receptores en el cono de crecimiento pueden detectar EXTREMADAMENTE pequeños cambios en los gradientes químicos (ligandos) en el espacio extracelular alrededor del axón. Con base en estas señales, los axones pueden cambiar su camino rápida y drásticamente y luego detenerse cuando alcanzan la ubicación correcta. Uno de los primeros ejemplos descubiertos de una molécula que dicta el crecimiento del axón es el factor de crecimiento neural (NGF). Los niveles variables de expresión temporal y espacial de NGF contribuyen en gran medida al crecimiento del axón. Una mayor expresión de NGF = axón es feliz en ese lugar. Y también hay moléculas que hacen lo contrario para ciertas poblaciones celulares, es decir, repeler a los axones de ir en cierta dirección.