¿Cómo funcionan las proteínas del reloj?

¡Hola!
Extraje esto de un artículo de Plos One que publiqué hace un par de meses (Enlace original: Conservación potencial de las proteínas del reloj circadiano en el filo Nematoda como lo revelaron las búsquedas bioinformáticas). ¡Espero que ayude!

Los primeros estudios en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster sugirieron un mecanismo de retroalimentación que involucra un oscilador de transcripción-traducción (TTO), basado en la observación de que la oscilación del gen del período a nivel de ARNm y proteína, así como su interacción, era necesaria para mantener ritmicidad [7]. Sin embargo, no estaba claro si las proteínas ejercían un efecto directo sobre el ARNm o si actuaban por medio de otras señales bioquímicas. Esto luego se complementó con estudios en el hongo Neurospora crassa , que mostraron que la proteína FRECUENCIA (FRQ) era capaz de regular su propia transcripción, por medio de un circuito de retroalimentación negativa [8]. En la actualidad, el ciclo de retroalimentación transcripcional-traduccional (TTFL) se considera el bloque fundamental de cada reloj circadiano y se ha identificado en todos los organismos estudiados hasta ahora [9], aunque se han informado algunas excepciones muy recientemente [10] – [ 12]
En mamíferos, los componentes principales del reloj son CLOCK, BMAL, PER y CRY. Durante el día, un heterodímero CLOCK: BMAL activa la transcripción de los genes per y cry . Una vez traducidos, los dímeros PER: PER y PER: CRY se forman y luego se traslocan al núcleo al anochecer. Estos dímeros interfieren negativamente con CLOCK: BMAL y, por lo tanto, reprimen la transcripción de sus propios genes. Una vez que el dímero PER: CRY se degrada, CLOCK: BMAL puede inducir nuevamente la transcripción de per y cry , cerrando así el ciclo. La regulación postranscripcional también juega un papel en el ajuste de la maquinaria molecular circadiana. Por ejemplo, la caseína quinasa 1 épsilon (CKIε) también regula el reloj cumpliendo tres funciones: 1) etiquetar monómeros PER para degradación; 2) promover la translocación PER: PER y PER: CRY al núcleo; y 3) está involucrado en la degradación de estos dímeros una vez que han cumplido sus roles represivos [13].
En el caso de Drosophila , el proceso presenta cambios sutiles con respecto a la maquinaria de los mamíferos. El dímero que se activa por transcripción es CLOCK: CYCLE, que también impulsa la transcripción TIMELESS (TIM); TIM: los dímeros PER se acumulan en el citoplasma, ingresan al núcleo y reprimen la acción RELOJ: CICLO y, por lo tanto, la transcripción per y tim . La proteína dCRY actúa como un fotorreceptor y, tras la estimulación de la luz, bloquea la actividad del regulador PER-TIM por interacción directa con TIM [14].
El homólogo de CKIε en moscas, DOUBLETIME (DBT), se encarga de marcar los monómeros PER en el citoplasma. Al amanecer, CRY se activa e induce la degradación de TIM en los dímeros PER: TIM. Al mismo tiempo, DBT induce la degradación de PER [15].
En Neurospora crassa , la transcripción del gen frq es inducida por el complejo WHITE COLLAR (WC), compuesto por las proteínas WC1 y WC2. La proteína FRQ interactúa con una ARN helicasa, FRH, y este complejo reprime la transcripción de FRQ. El fotorreceptor VIVID actúa de manera similar a dCRY: promueve la degradación de dCLOCK, interactuando con el elemento negativo FRQ: FRH y el elemento positivo, el complejo WC. Aunque las proteínas del reloj de Neurospora no se conservan en insectos y mamíferos, comparten ciertos dominios, como el dominio Per-Arnt-Sim (PAS) que se encuentra en PER, CLOCK, WC1-2 y VIVID. Independientemente de los actores, es interesante observar que el oscilador central TTFL es muy similar en estos organismos muy diferentes [16]. Un bucle similar se puede encontrar en las plantas, donde TOC1 es reprimido por los elementos negativos LHY y CCA1 [17]. De hecho, la misma arquitectura de reloj se encuentra en las cianobacterias Synechococcus aureus , donde la proteína KAI-A activa la transcripción del operón KaiBC , y el producto KAI-C la reprime [18]. Sin embargo, el reloj cianobacteriano puede mantener notablemente su ritmo en ausencia de transcripción por medio de mecanismos postraduccionales, en un bucle que involucra las tres proteínas KAI [9], [19].

1. 7. http: // … Hardin PE, Hall JC, Rosbash M (1990) Comentarios sobre el producto del gen del período Drosophila sobre el ciclo circadiano de sus niveles de ARN mensajero. Nature 343: 536–540. doi: 10.1038 / 343536a0
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2. 8. http: // … Aronson BD, Johnson KA, Loros JJ, Dunlap JC (1994) Retroalimentación negativa que define un reloj circadiano: autorregulación de la frecuencia del gen del reloj. Science 263: 1578-1584. doi: 10.1126 / ciencia.8128244
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3. 9. http: // … Brown SA, Kowalska E, Dallmann R (2012) (Re) inventando el ciclo de retroalimentación circadiano. Dev Cell 22: 477–487. doi: 10.1016 / j.devcel.2012.02.007
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4. 10. http: // … O’Neill JS, Reddy AB (2011) Relojes circadianos en glóbulos rojos humanos. Naturaleza 469: 498–503. doi: 10.1038 / nature09702
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5. 11. http: // … O’Neill JS, van Ooijen G, Dixon LE, Troein C, Corellou F, et al. (2011) Los ritmos circadianos persisten sin transcripción en un eucariota. Naturaleza 469: 554–558. doi: 10.1038 / nature09654
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6. 12. http: // … Edgar RS, Green EW, Zhao Y, van Ooijen G, Olmedo M, et al. (2012) Las peroxiredoxinas son marcadores conservados de ritmos circadianos. Nature 485: 459–464. doi: 10.1038 / nature11088
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7. 13. http: // … Ko CH, Takahashi JS (2006) Componentes moleculares del reloj circadiano de mamíferos. Hum Mol Genet 15 Spec No 2: R271–277. doi: 10.1093 / hmg / ddl207
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8. 14. http: // … Ceriani MF, Darlington TK, Staknis D, Mas P, Petti AA, et al. (1999) Secuestro dependiente de la luz de TIMELESS by CRYPTOCHROME. Science 285: 553–556. doi: 10.1126 / ciencia.285.5427.553
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