De las raras variantes genéticas de 400-500 que existen en una persona determinada, ¿cómo calcula las que importan?

Nota sobre la nomenclatura para ayudar a las búsquedas de Google sobre este tema: las personas que trabajan en este campo a menudo usan la frase “variante de significado desconocido / incierto” y la abreviatura “VUS” para una variante (posiblemente rara) cuya función es, bueno, desconocida o incierta .

Podría intentar clasificar su lista de variantes por su puntaje C (cf. Agotamiento dependiente de anotación combinada (CADD)) para enfocar mejor su análisis en las variantes que probablemente sean patógenas (es decir, “importan” de mala manera).

En general, hay algunas formas de proceder una vez que haya clasificado su lista de variantes:

  • Construya modelos celulares o animales y explore el efecto de la variante in vitro
  • Use células madre pluripotentes inducidas derivadas de la persona para estudiar el efecto de la variante in vitro
  • Use bases de datos y modelos para estudiar la variante in silico
  • Si puede reunir a una población de individuos para estudiar, puede esperar que estas variantes ocurran en otros dentro de la población y utilizar el análisis de asociación para detectar el efecto de las variantes.

Sin embargo, para el análisis de asociación, es posible que no tenga suficientes individuos para potenciar el análisis lo suficiente. Además, necesita fenotipos, y los análisis de baja potencia necesitan fenotipos más profundos. Ver un potencial basado en CADD podría ser un comienzo. Pero como otros han señalado, podemos tener alelos de pérdida de función (Lof) y estar bien. Jeff, tu # 2 anterior es una de las mejores maneras de resolverlo, con la advertencia de que otras vías pueden compensar los cambios, pero pueden obtener una señal para investigar más a fondo. Los modelos animales son problemáticos cuando los resultados se extrapolan a los humanos. Es una de las principales causas de fracaso de la investigación de drogas.

Los VUS son un problema difícil.

Estudios de asociación de genoma completo

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