El ADN aislado es más o menos inerte. Sin que actúen tanto las proteínas como las enzimas basadas en ARN, realmente no hace nada. Para que la información almacenada en el ADN se realice como el conjunto de funciones bioquímicas que son vida , debe ser leída por un complejo enzimático llamado ARN polimerasa. Este complejo utiliza el ADN como plantilla para producir ARN (en un proceso llamado transcripción), que luego puede realizar el espectro de actividades requeridas para la vida.
De todo el ADN contenido dentro de una célula, la ARN polimerasa solo actúa sobre una fracción muy pequeña en un momento dado. La gran mayoría del genoma humano está compuesto por secuencias no genómicas; incluso entre el conjunto de genes en el genoma, solo un subconjunto limitado se transcribe en un momento dado en una célula determinada. La especificidad de la ARN polimerasa, es decir, las partes del genoma que está transcribiendo actualmente, está fuertemente influenciada por un conjunto de proteínas y moléculas pequeñas que se denominan colectivamente modificaciones epigenéticas.
En las células [1], el ADN está envuelto alrededor de cientos de millones de copias de un complejo de proteínas llamado nucleosoma. Cada nucleosoma está formado por ocho moléculas de proteínas llamadas histonas, y estos son los sitios de la mayoría de las modificaciones epigenéticas en la célula. (El ADN también está metilado, lo que significa que se agrega una pequeña sustancia química a un lugar específico en el ADN). Esencialmente, los nucleosomas son complejos de proteínas voluminosas que influyen en la accesibilidad del ADN que los rodea. Cuanto más estricto está un nucleosoma unido al ADN, más difícil es que la ARN polimerasa acceda a él. (Esta es una simplificación excesiva; para más detalles: ¿Cómo controlan las histonas la expresión génica?)
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La “estanqueidad” de la unión de nucleosomas está influenciada por pequeñas adiciones químicas hechas a las proteínas histonas, por lo tanto, la expresión génica está determinada por moléculas asociadas físicamente con el ADN.
Cuando las personas mencionan la herencia epigenética, hay dos tipos diferentes a los que pueden referirse: herencia a través de la mitosis y herencia a través de la meiosis.
La mitosis es el proceso por el cual las células dentro de un individuo se dividen, y la herencia epigenética mitótica se conoce relativamente bien. Una parte importante de la mitosis es la replicación del ADN. Cuando el ADN se replica, los nucleosomas asociados con el ADN “viejo” se dividen igualmente en el ADN “nuevo”. Cada copia del genoma obtiene la mitad de las histonas antiguas, que conservan sus modificaciones y, por lo tanto, la información epigenética. Se insertan nuevos nucleosomas en los huecos, y las modificaciones en estos se realizan leyendo los nucleosomas cercanos y copiando sus modificaciones. (La metilación del ADN se copia de manera similar: la metilación “antigua” informa a la metilación “nueva”).
La meiosis, por otro lado, es el proceso por el cual se hacen las células sexuales. Los espermatozoides y los óvulos son la totalidad de lo que se transmitirá a la próxima generación de organismos, por lo que, si la herencia epigenética se produce a través de la meiosis , significa que la expresión génica en los padres está influyendo en la expresión génica en sus hijos .
Aquí es donde las cosas se vuelven bastante difíciles. Las implicaciones de la herencia epigenética meiótica (frecuentemente llamada herencia epigenética transgeneracional ) son importantes, porque implican (en cierto sentido) que los pecados moleculares del padre serán visitados por sus hijos. La idea de que los entornos que habitamos (así como las decisiones que tomamos ) podrían tener un efecto irreversible en nuestros hijos aún no nacidos es algo que debería hacernos reflexionar a todos.
Nuestra comprensión de la herencia epigenética meiótica es extremadamente limitada: ni siquiera estamos seguros de si sucede en absoluto. Uno de los fenómenos que arroja una enorme cantidad de dudas sobre el proceso es algo llamado reprogramación cigótica . Esencialmente, poco después de la fertilización, la mayoría o la totalidad de la información epigenética presente en el ADN del cigoto de una célula se elimina y se reemplaza con algo apropiado para las células madre (que es básicamente lo que es un cigoto).
Por lo tanto, si se está produciendo una herencia epigenética transgeneracional, la información transmitida de padres a hijos no puede ser la modificación epigenética misma. Debe haber algún tipo de molécula programable que pueda transportar información sobre modificaciones epigenéticas sin ser una modificación epigenética.
Una familia de proteínas que posiblemente podría cumplir esta función es la familia PIWI. Estas son proteínas que están “cargadas” con un ARN corto (20-30 nucleótidos) que les permite reconocer y regular específicamente otros ácidos nucleicos (como el ADN y el ARN).
En los invertebrados (como las moscas de la fruta, por ejemplo), esto ocurre. En los ovocitos, una proteína llamada Rhino (o HP1, según el papel) lee una marca de histona específica (H3K9me3, si realmente desea detalles). Rhino, a su vez, recluta proteínas específicas que modulan la transcripción del ADN asociado. Las transcripciones que se modulan de esta manera se procesan en ARN cortos que se cargan en Piwi.
Después de la fertilización, Piwi usa su carga corta de ARN para encontrar secuencias específicas en el genoma. ¡Las histonas asociadas con estas secuencias se modifican para llevar la misma modificación de histonas que las hizo procesarse en ARN dirigidos a Piwi en primer lugar! Por lo tanto, la información sobre modificaciones epigenéticas se “almacena” temporalmente en Piwi y se lee después de la fertilización.
Si esto está ocurriendo o no en humanos sigue siendo una pregunta de investigación increíblemente poco clara y controvertida, pero está claro que si es así, es probable que esté involucrado un mecanismo para pasar información de padres a hijos similar a Piwi en invertebrados.
[1] Por lo que me refiero a las células eucariotas, ¡pero la distinción entre eucariotas y procariotas puede no ser apropiada para esta respuesta!
